Une étude de phase 3 de 52 semaines démontre que la dapagliflozine<br>expérimentale en association avec la metformine est similaire au glipizide en<br>association avec la metformine pour améliorer le taux d'hémoglobine<br>glycosylée (HbA1c) chez des adultes souffrant de diabète sucré de type 2

MONTRÉAL ET TORONTO, le 24 sept. /CNW/ - Bristol-Myers Squibb Canada et AstraZeneca Canada ont divulgué aujourd'hui les résultats d'une étude clinique de phase 3 randomisée et à double insu chez des adultes souffrant d'un diabète de type 2 qui n'était pas bien maîtrisé avec la metformine seule. L'étude a démontré la non-infériorité de la dapagliflozine vis-à-vis du glipizide (une sulphonylurée) en ce qui a trait à l'amélioration des taux d'hémoglobine glycosylée (HbA_1c), en appoint à la metformine¹. L'étude a aussi démontré que la dapagliflozine en association avec la metformine aboutit à des réductions significatives des principaux paramètres d'évaluation secondaires : diminution du poids corporel total par rapport à la valeur initiale (-3,22 kg)², alors que le traitement par le glipizide en association avec la metformine provoque un gain de poids (+1,44 kg)³, et réduction du nombre de patients faisant état d'un épisode d'hypoglycémie ou plus⁴. Il y a eu ajustement à la hausse des doses administrées au cours des 18 premières semaines jusqu'à un maximum de 10 mg par jour pour la dapagliflozine en association avec la metformine et jusqu'à un maximum de 20 mg par jour pour le glipizide avec la metformine.⁵ Les résultats de cette étude ont été présentés à la 46^e assemblée annuelle de la European Association for the Study of Diabetes (EASD).

Globalement, la fréquence des événements indésirables, des événements indésirable graves et des retraits de l'étude ont été semblables dans les deux groupes traités⁶; bien que les signes cliniques, les symptômes et les autres rapports permettant de croire à des infections urinaires ou génitales aient été plus fréquents chez les sujets traités avec la dapagliflozine⁷.

La dapagliflozine, un composé expérimental d'une nouvelle classe thérapeutique offert sous la forme d'une seule prise orale quotidienne, est un inhibiteur du cotransporteur sodium-glucose de type 2 (SGLT2) et est actuellement testé dans des essais cliniques de phase 3 pour le traitement de patients adultes souffrant de diabète de type 2. Ces essais ont été mis au point conjointement par Bristol-Myers Squibb et AstraZeneca. Les inhibiteurs du SGLT2, qui agissent indépendamment des mécanismes d'action de l'insuline, favorisent l'excrétion du glucose, abaissant ainsi les concentrations de glucose sanguin⁸.

« Les inhibiteurs du SGLT2 représentent possiblement pour les patients un nouveau moyen de gérer leur taux d'HbA_1c , a indiqué le D^r Jean-François Yale, professeur au Département de médecine et au Centre de nutrition et des sciences de l'alimentation de l'Université McGill de Montréal. Puisqu'elle diminue le taux d'HbA_1c, offre la possibilité d'une perte de poids et entraîne moins d'épisodes d'hypoglycémie, la classe des SGLT2 représente une option de traitement des plus intéressantes pour les médecins et leurs patients souffrant de diabète de type 2. »

Au sujet de l'étude

Cette étude clinique de phase 3 a été conçue pour évaluer si, après 52 semaines, la modification du taux d'HbA_1c par rapport à la valeur initiale obtenue avec la dapagliflozine en appoint avec la metformine se montrait non inférieure à celle obtenue avec l'association de glipizide et de metformine chez des patients adultes souffrant de diabète de type 2 dont la maîtrise glycémique était insuffisante avec la prise de 1500 mg par jour ou plus de metformine en monothérapie⁹. Cette notion de non-infériorité a été définie dans le protocole de l'étude comme étant une différence numérique au niveau du groupe traité de moins de 0,35 %¹⁰ de réduction du taux d'HbA_1c pour la limite supérieure de l'intervalle de confiance (IC) bilatéral à 95 %, que ce soit avec la dapagliflozine ou le glipizide ajoutés à une dose stable de metformine¹¹. Les principaux paramètres d'évaluation secondaires comprenaient la modification du poids corporel par rapport à la valeur initiale et le nombre de patients ayant fait état d'épisodes d'hypoglycémie à la semaine 52¹².

Cette étude clinique de phase 3, multicentrique, randomisée, avec groupes parallèles, à double insu et contrôlée par agent actif d'une durée de 52 semaines a été menée auprès de 814 patients adultes souffrant de diabète de type 2 (âge ≥ 18) dont le taux d'HbA_1c était supérieur à 6,5 % et inférieur au égal à 10 % au départ¹³. Les sujets ont été répartis au hasard à l'un des deux groupes de traitement, soit la dapagliflozine en association avec la metformine (n = 406; dose de départ de 2,5 mg par jour) ou le glipizide en association avec la metformine (n = 408; dose de départ de 5 mg par jour)¹⁴. Au cours des 18 premières semaines, on a ajusté à la hausse les médicaments à l'étude au besoin (la dapagliflozine jusqu'à un maximum de 10 mg par jour; le glipizide jusqu'à un maximum de 20 mg par jour)¹⁵.

Résultats de l'étude

D'après l'analyse complète, la réduction moyenne ajustée du taux d'HbA_1c par rapport à la valeur initiale obtenue après 52 semaines était identique que les sujets aient reçu la dapagliflozine en association avec la metformine ou le glipizide en association avec la metformine, soit - 0,52 %¹⁶. Les résultats de l'étude ont montré la non-infériorité de la dapagliflozine par rapport au glipizide en appoint au traitement existant par la metformine (la différence au niveau de la variation moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale comparativement au glipizide et en appoint du traitement existant par la metformine a été de 0,00 %; IC à 95 % : - 0,11 à 0,11)¹⁷.

L'étude a également montré que les patients traités par la dapagliflozine en association avec la metformine avaient bénéficié d'une perte de poids statistiquement significative à la semaine 52 comparativement à ceux traités par le glipizide en association avec la metformine (- 3,22 kg et + 1,44 kg, respectivement; valeur p inférieure à 0,0001)¹⁸. Un nombre nettement plus important de patients ont bénéficié d'une perte pondérale égale ou inférieure à 5 % par rapport au départ avec la dapagliflozine en association avec la metformine (33,3 %), comparativement au glipizide en association avec la metformine (2,5 %; valeur p inférieure à 0,0001) à la semaine 5¹⁹.

Le nombre de sujets ayant présenté un épisode d'hypoglycémie a été nettement moindre parmi les patients ayant reçu la dapagliflozine en association avec la metformine, comparativement à ceux ayant reçu le glipizide en association avec la metformine (3,5 % et 40,8 %; valeur p inférieure à 0,0001) à la semaine 52²⁰.

Les pourcentages globaux de sujets ayant présenté des événements indésirables après 52 semaines ont été similaires entre les deux groupes de traitement : 78,3 % pour la dapagliflozine en association avec la metformine et 77,9 % pour le glipizide en association avec la metformine²¹. Les événements indésirables les plus fréquents avec la dapagliflozine en association avec la metformine comparativement au glipizide en association avec la metformine ont été la rhinopharyngite (10,6 % et 15,0 %), l'hypertension (7,4 % et 8,6 %) et la grippe (7,4 % et 7,4 %)²². Le pourcentage de sujets ayant abandonné le traitement à cause des événements indésirables a été de 9,1 % dans le groupe ayant reçu la dapagliflozine en association avec la metformine et de 5,9 % dans celui ayant reçu le glipizide en association avec la metformine²³.

Les événements indésirables évocateurs d'une infection urinaire et d'une infection génitale ont été analysés en fonction de groupes de termes privilégiés, préalablement établis pour chacune des deux catégories²⁴. Le pourcentage de patients ayant présenté des signes ou des symptômes permettant de croire à une infection urinaire ou génitale ou chez qui un rapport permettait de soupçonner une telle infection s'est révélé plus élevé avec la dapagliflozine en association avec la metformine qu'avec le glipizide en association avec la metformine²⁵. Des signes ou symptômes évocateurs d'une infection urinaire ou des rapports permettant de soupçonner une telle infection ont été recensés chez 10,8 % des sujets ayant reçu la dapagliflozine en association avec la metformine et chez 6,4 % des sujets ayant reçu le glipizide en association avec la metformine²⁶. Des signes ou symptômes suggestifs d'une infection génitale ou des rapports permettant de soupçonner une telle infection ont été recensés chez 12,3 % des sujets ayant reçu la dapagliflozine en association avec la metformine et chez 2,7 % des sujets ayant reçu le glipizide en association avec la metformine. La plupart de ces signes et symptômes ont été d'intensité légère ou modérée²⁷. Un cas d'infection urinaire s'est traduit par l'abandon du traitement dans le groupe traité par la dapagliflozine et un autre dans le groupe traité par le glipizide²⁸. Trois cas d'infection génitale se sont traduits par l'abandon du traitement dans le groupe traité par la dapagliflozine²⁹. Deux cas de pyélonéphrite ont été signalés dans le groupe traité par le glipizide³⁰.

Le pourcentage global de sujets ayant présenté des événements indésirables graves après 52 semaines a été similaire dans les deux groupes de traitement, soit 8,6 % dans le groupe ayant reçu la dapagliflozine en association avec la metformine et 11,3 % dans le groupe ayant reçu le glipizide en association avec la metformine³¹.

Les effets sur la tension artérielle ont été examinés au moyen de paramètres d'évaluation exploratoires. Une baisse de la tension artérielle systolique et diastolique de 4,3 mm Hg et 1,6 mm Hg, respectivement, a été observée dans le groupe ayant reçu la dapagliflozine en association avec la metformine³². Le glipizide en association avec la metformine a été associé à une hausse de 0,8 mm Hg de la tension artérielle systolique et à une baisse de 0,4 mm Hg de la tension artérielle diastolique³³.

Au sujet du diabète de type 2

Le diabète de type 2, en cause dans 90 % des diagnostics de diabète au Canada³⁴, est une maladie évolutive³⁵ qui se manifeste lorsque le pancréas ne sécrète plus l'insuline en quantités suffisantes ou lorsque l'organisme est incapable d'utiliser correctement l'insuline qu'il fabrique³⁶. Plus de trois millions de Canadiens vivent avec le diabète, un chiffre qui de l'avis des spécialistes devrait atteindre les 3,7 millions d'ici 2020³⁷. Les besoins insatisfaits dans ce domaine sont considérables puisque près de la moitié des personnes aux prises avec la maladie sont incapables de la maîtriser avec leur traitement actuel³⁸.

Une hyperglycémie continuelle finit par entraîner des complications graves, dont les maladies cardiaques, les problèmes rénaux, la cécité, les lésions nerveuses et le dysfonctionnement érectile³⁹. La nécessité d'adapter et d'intensifier le traitement augmente à mesure que la maladie évolue⁴⁰. Les traitements à administration orale classiques du diabète de type 2 ciblent la production et le captage de l'insuline dans l'organisme par les enzymes pancréatiques, hépatiques et gastriques⁴¹. Un traitement indépendant de l'insuline offrirait aux patients une nouvelle solution pour les aider à prendre en charge leur glycémie⁴².

Au sujet de l'inhibition du SGLT2

Les cotransporteurs sodium-glucose (SGLT) rénaux jouent un rôle essentiel dans l'équilibre glycémique dans l'organisme⁴³. Normalement, les reins filtrent environ 180 g de glucose par jour, dont la majeure partie est réabsorbée dans la circulation⁴⁴. La réabsorption du glucose s'opère dans le tubule proximal du rein, par l'entremise des SGLT⁴⁵. L'inhibition sélective des SGLT de type 2 (SGLT2) grâce à un mécanisme d'action indépendant de l'insuline facilite l'excrétion du glucose dans les urines⁴⁶, entraînant du même coup un abaissement de la glycémie⁴⁷.

Au sujet de la collaboration entre Bristol-Myers Squibb et AstraZeneca

Bristol-Myers Squibb et AstraZeneca ont amorcé une collaboration en janvier 2007. Celle-ci permet aux deux entreprises de mener des recherches, de mettre au point et de commercialiser conjointement des médicaments expérimentaux pour le traitement du diabète de type 2. La collaboration entre Bristol-Myers Squibb et AstraZeneca dans le domaine du diabète porte sur les soins globaux aux patients, l'amélioration de la santé et la création d'une vision nouvelle du traitement du diabète de type 2.

Au sujet de Bristol-Myers Squibb Canada

Bristol-Myers Squibb Canada est une société d'envergure mondiale spécialisée dans les produits pharmaceutiques, et dont la mission est de prolonger et d'améliorer la vie des êtres humains.  Pour de plus amples renseignements au sujet de Bristol-Myers Squibb Canada, visitez le site Web de la société à www.bmscanada.com.

Au sujet d'AstraZeneca

AstraZeneca est une importante entreprise internationale de soins de santé engagée dans la recherche, le développement, la fabrication et la commercialisation de produits pharmaceutiques sur ordonnance pertinents et la prestation de services de soins de santé. AstraZeneca est l'un des chefs de file de l'industrie pharmaceutique, comme en témoignent ses ventes de 31,6 milliards de dollars US et son imposante gamme de médicaments en gastro-entérologie, cardiologie, neurosciences, pneumologie, oncologie et infectiologie. Pour de plus amples renseignements, visitez le site Web de la société à www.astrazeneca.ca.

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¹ Données internes Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca.

² Données internes Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca.

³ Données internes Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca.

⁴ Données internes Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca.

⁵ Données internes Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca.

⁶ Données internes Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca.

⁷ Données internes Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca.

⁸ Bailey, Clifford J., et al. "Effect of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes who have inadequate glycaemic control with metformin: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial," The Lancet, Vol 375, June 26, 2010, page 2230.

⁹ Données internes Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca.

¹⁰ Données internes Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca.

¹¹ Données internes Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca.

¹² Données internes Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca.

¹³ Données internes Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca.

¹⁴ Données internes Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca.

¹⁵ Données internes Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca.

¹⁶ Données internes Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca.

¹⁷ Données internes Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca.

¹⁸ Données internes Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca.

¹⁹ Données internes Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca.

²⁰ Données internes Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca.

²¹ Données internes Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca.

²² Données internes Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca.

²³ Données internes Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca.

²⁴ Données internes Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca.

²⁵ Données internes Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca.

²⁶ Données internes Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca.

²⁷ Données internes Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca.

²⁸ Données internes Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca.

²⁹ Données internes Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca.

³⁰ Données internes Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca.

³¹ Données internes Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca.

³² Données internes Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca.

³³ Données internes Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca.

³⁴ Site Web de l'Association canadienne du diabète http://www.diabetes.ca/files/DiabetesFrench_D3.pdf, consulté le 16 septembre 2010.

³⁵ Site Web de l'Association canadienne du diabète http://www.diabetes.ca/files/Type2DiabetesFrench.pdf, consulté le 16 septembre 2010.

³⁶ Site Web de l'Association canadienne du diabète http://www.diabetes.ca/files/DiabetesFrench_D3.pdf, consulté le 16 septembre 2010.

³⁷ Site Web de l'Association canadienne du diabète http://www.diabetes.ca/documents/about-diabetes/PrevalanceandCostFR_09.pdf, consulté le 16 septembre 2010.

³⁸ Harris, Stewart B., et al. "Glycemic control and morbidity in the Canadian primary care setting (results of the diabetes in Canada evaluation study)," Diabetes Research and Clinical Practice, 70 (2005), page 90.

³⁹ Site Web de l'Association canadienne du diabète http://www.diabetes.ca/files/DiabetesFrench_D3.pdf, consulté le 16 septembre 2010.

⁴⁰ Association canadienne du diabète, "Your Guide to Diabetes Medications," Spring 2006, page 3.

⁴¹ Mayo Clinic website: http://www.mayoclinic.com/health/diabetes-treatment/DA00089, consulté le 26 août 2010.

⁴² Bailey, Clifford J., et al. "Effect of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes who have inadequate glycaemic control with metformin: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial," The Lancet, Vol 375, June 26, 2010, page 2230.

⁴³ Abdul-Ghani MA, DeFronzo RA. Inhibition of renal glucose reabsorption: a novel strategy for achieving glucose control in type 2 diabetes mellitus. Endocr Pract. 2008:14(6):782-790.  Page 783.

⁴⁴ Wright, E.M. Renal NA⁺-Glucose Cotransporters. Am J Physiol Renal Physiol, 2001. 280: F10-F18.  Page F10.

⁴⁵ Abdul-Ghani MA, DeFronzo RA. Inhibition of renal glucose reabsorption: a novel strategy for achieving glucose control in type 2 diabetes mellitus. Endocr Pract. 2008:14(6):782-790. Page 783.

⁴⁶ Bailey, Clifford J., et al. "Effect of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes who have inadequate glycaemic control with metformin: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial," The Lancet, Vol 375, June 26, 2010, page 2230.

⁴⁷ Abdul-Ghani MA, DeFronzo RA. Inhibition of renal glucose reabsorption: a novel strategy for achieving glucose control in type 2 diabetes mellitus. Endocr Pract. 2008:14(6):782-790. Page 782.

Renseignements:

Personnes-ressources

Leslie Walsh, Fleishman-Hillard Canada, 416.645.8175, [email protected]

Lee Rammage, AstraZeneca Canada, 905.804.4913, [email protected]

Sabrina Tremblay, Bristol-Myers Squibb Canada, 514.333.2463, [email protected]