L'analyse intermédiaire des sous-groupes révèle que l'idarucizumab*, un agent neutralisant, permet d'entreprendre rapidement une intervention chirurgicale urgente chez des patients traités par le dabigatran.

• Au cours d'une étude, des patients traités par le dabigatran ont pu être opérés moins de 2 heures (valeur médiane) après avoir reçu de l'idarucizumab¹.
• Aucune complication hémorragique n'est survenue dans les 24 heures qui ont suivi l'intervention réalisée dans le cadre de l'étude de phase III RE‑VERSE AD^MC.

BURLINGTON, ON, le 8 sept. 2015 /CNW/ - Les résultats d'une analyse intermédiaire des données de l'étude RE-VERSE AD^MC, une étude de phase III, révèlent que l'administration de 5 g d'idarucizumab* a permis d'entreprendre rapidement des interventions chirurgicales d'urgence chez un sous-groupe de patients traités par le dabigatran ayant absolument besoin d'être opérés dans un délai de moins de 8 heures¹. La neutralisation immédiate et précise de l'effet anticoagulant du dabigatran a en effet permis aux patients de subir d'urgence l'intervention que leur état exigeait dans un délai médian de 1,7 heure après l'administration de l'idarucizumab*¹. Aucune complication hémorragique n'a été déclarée dans les 24 heures ayant suivi l'intervention chirurgicale¹. Ces résultats ont été présentés le 1^er septembre 2015, pendant le congrès de la Société européenne de cardiologie (SEC) qui s'est tenu à Londres, au Royaume-Uni.

« Il est important de pouvoir compter sur une coagulation sanguine normale pendant une opération chirurgicale. La demi-vie du dabigatran, qui est d'une douzaine d'heures, est déjà courte, ce qui permet la réalisation d'opérations courantes chez beaucoup de patients dans un délai raisonnable une fois l'administration de ce médicament interrompue », a affirmé le professeur Jerrold Levy, chercheur de l'étude RE-VERSE AD^MC, professeur d'anesthésiologie et codirecteur de l'Unité des soins intensifs cardiothoraciques du Centre médical de l'Université Duke, en Caroline du Nord, aux États-Unis. « Mais dans une situation d'urgence, il faut vite amener le patient en salle d'opération. Les données présentées montrent qu'en neutralisant immédiatement les effets anticoagulants du dabigatran avec de l'idarucizumab*, il serait possible en cas de besoin de normaliser rapidement la coagulation sanguine et d'entreprendre l'opération en moins de temps », a-t-il ajouté.

L'analyse intermédiaire des sous-groupes de l'étude RE-VERSE AD^MC a porté sur des données recueillies chez des patients ayant eu besoin d'une opération chirurgicale ou d'une intervention effractive (p. ex., une opération motivée par un anévrisme de l'aorte ou une fracture ouverte à la suite d'une chute) qui ne pouvait attendre plus de 8 heures compte tenu de l'urgence de leur état^1,2. Les résultats ont révélé que chez les 39 patients présentant d'emblée des taux d'anticoagulation élevés (d'après le temps de coagulation sous écarine)¹ :

• l'administration d'idarucizumab* avait permis d'entreprendre l'opération chirurgicale rapidement, le délai médian écoulé entre l'administration de ce médicament et le début de l'opération étant de 1,7 heure seulement;
• 92 % d'entre eux avaient eu une coagulation sanguine normale pendant l'intervention;
• aucune complication hémorragique n'a été déclarée dans les 24 heures qui ont suivi l'intervention.

« L'idarucizumab* neutralise immédiatement et complètement l'effet du dabigatran chez la plupart des patients, ce qui permet d'entreprendre des interventions chirurgicales urgentes rapidement », a déclaré la D^re Martina Flammer, vice-présidente du Service médical et des affaires réglementaires chez Boehringer Ingelheim (Canada) Ltée. « Ces nouveaux résultats de l'étude RE‑VERSE AD^MC viennent davantage confirmer l'efficacité et l'innocuité de l'idarucizumab*, ainsi que son utilité dans la prise en charge des patients ayant besoin d'une intervention chirurgicale d'urgence », a-t-elle précisé.

Leur état ayant été extrêmement complexe et grave, 6 des patients de cette étude sont décédés dans les 2 jours ayant suivi l'intervention pratiquée d'urgence et 3 autres, pendant la période de suivi¹. Selon toute apparence, les décès survenus dans les 96 heures suivant le recrutement des patients à l'étude seraient imputables au problème ayant motivé l'hospitalisation d'urgence des patients, tandis que ceux ayant eu lieu plus tard auraient un lien avec des maladies concomitantes². Deux patients ont été victimes d'un incident thromboembolique (7 et 26 jours après l'opération), mais aucun d'eux ne recevait de traitement antithrombotique à ce moment-là¹.

L'idarucizumab* est actuellement soumis à l'examen de divers organismes de réglementation tels que Santé Canada, la Food and Drug Administration (FDA) des États‑Unis et l'Agence européenne des médicaments³. D'autres organismes de réglementation ont été saisis de l'examen du dossier de ce médicament.

* L'idarucizumab est un composé expérimental. Son efficacité et son innocuité ne sont pas encore entièrement établies. Pour l'heure, sa vente n'est pas autorisée au Canada.

NOTES À L'INTENTION DES RÉDACTEURS EN CHEF

À propos de l'idarucizumab*
L'idarucizumab*, un fragment d'anticorps humanisé (ou Fab), est un agent de neutralisation spécifique au dabigatran⁴. Il se lie de façon sélective et exclusive aux molécules de dabigatran, neutralisant ainsi leur effet anticoagulant sans toutefois perturber les réactions en cascade de la coagulation⁴. Boehringer Ingelheim a donné le coup d'envoi à la recherche sur l'idarucizumab* en 2009, avant même que Pradaxa^® ne soit homologué pour sa première indication, soit la prévention des accidents vasculaires cérébraux (AVC) dans les cas de fibrillation auriculaire en 2010⁵.

En février et en mars 2015, l'idarucizumab* a été soumis à l'examen de la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis, de l'Agence européenne des médicaments et de Santé Canada en vertu d'un processus d'homologation accéléré aux fins d'utilisation chez des patients chez lesquels l'effet anticoagulant du dabigatran doit être neutralisé d'urgence³. La FDA a accordé à l'idarucizumab* les mentions de médicament révolutionnaire et de médicament orphelin^5,6. D'autres organismes de réglementation ont été saisis de l'examen du dossier de ce médicament, et les processus accélérés seront utilisés chaque fois que ce sera possible⁵.

À propos de l'étude RE-VERSE AD^MC (NCT02104947)
L'étude RE-VERSE AD^MC qui est actuellement en cours à l'échelle mondiale est une étude de phase III mise sur pied par Boehringer Ingelheim en 2014 et qui vise à évaluer l'utilisation de l'idarucizumab* au service des urgences^4,7. Il est prévu de recruter 300 patients traités par du dabigatran, âgés de 18 ans ou plus, dans plus de 400 centres de recherche situés dans 38 pays^4,8. Le groupe A est formé de patients aux prises avec une hémorragie patente, irrépressible ou risquant de leur être fatale et commandant une neutralisation de l'anticoagulation, alors que le groupe B est composé de patients devant absolument subir une opération chirurgicale ou une intervention effractive dans les 8 heures, d'où la nécessité de rétablir une coagulation sanguine normale (hémostase)⁴.

La souplesse des critères d'admissibilité témoigne de la variété des types de patients susceptibles d'avoir besoin de toute urgence d'une neutralisation de l'anticoagulation dans un réel contexte d'urgence^2,4. Parmi ces patients pourraient se trouver des personnes gravement malades ou de grands blessés (p. ex., des victimes d'une hémorragie intracrânienne grave ou d'un traumatisme aigu grave)⁴. En outre, les chercheurs chargés de cette étude disposent de la latitude nécessaire pour administrer tout autre type de traitement qui, selon eux, s'impose sur le plan clinique (y compris d'autres produits sanguins)⁴.

Les patients ont reçu par perfusion intraveineuse 5 g d'idarucizumab* administré sous forme de 2 bolus de 50 mL de 2,5 g chacun et espacés de 15 minutes au maximum⁴. Les cliniciens ont prélevé des échantillons de sang et les ont analysés afin de mesurer l'effet anticoagulant au moment du recrutement des patients, après l'administration de la première fiole d'idarucizumab*, puis au bout de 10 à 30 minutes et enfin 1, 2, 4, 12 et 24 heures après l'administration de la deuxième fiole⁴.

Le paramètre d'évaluation principal était l'ampleur de la neutralisation maximale de l'effet anticoagulant du dabigatran qu'il était possible d'obtenir. Pour ce faire, les chercheurs ont utilisé différentes épreuves de laboratoire (y compris des essais de coagulation comme le temps de thrombine diluée [TTd] et le temps de coagulation sous écarine [TCE]) à un moment ou à un autre entre la fin de la première perfusion d'idarucizumab* et la 4^e heure au plus tard après l'administration de la seconde^2,4.

Les paramètres d'évaluation secondaires comprenaient la proportion de patients dont le TTd et le TCE s'étaient complètement normalisés en 4 heures, la baisse de la concentration de dabigatran libre et l'issue clinique selon l'évaluation du clinicien traitant^2,4. Dans le groupe A, on entendait par « issue clinique » l'étendue et la gravité des hémorragies, ainsi que la stabilité hémodynamique^2,4. Dans le groupe B, l'hémostase a été qualifiée de normale ou de légèrement, modérément ou extrêmement anormale^2,4. Les cliniciens ont surveillé la survenue de manifestations indésirables à partir du moment où l'idarucizumab* a été administré par perfusion jusqu'au 90^e jour suivant cette dernière. Ils ont entre autres tenu compte des incidents et des décès soupçonnés d'avoir été provoqués par une thrombose (classés comme ayant une origine vasculaire ou non)^2,4.

À propos du dabigatran etexilate
Pradaxa^® (dabigatran etexilate) a d'abord été homologué pour la prévention de la thromboembolie veineuse (TEV) chez les patients ayant subi une arthroplastie totale de la hanche ou du genou élective⁹. Par la suite, il a été homologué aux fins de prévention de l'AVC et de l'embolie systémique chez les patients atteints de fibrillation auriculaire pouvant recevoir une anticoagulothérapie⁹. Tout dernièrement, Pradaxa^® a été homologué pour le traitement de la thromboembolie veineuse (thrombose veineuse profonde [TVP], embolie pulmonaire [EP]) et pour la prévention de la récurrence de la TVP et de l'EP⁹. À ce jour, plus de 130 000 Canadiens atteints de fibrillation auriculaire ont reçu Pradaxa^® pour prévenir un AVC⁵.

Pradaxa^® est offert sur le marché depuis plus de 5 ans et son utilisation est approuvée dans plus de 100 pays⁵. 

Le bilan d'efficacité et d'innocuité de Pradaxa^®, lorsqu'il est employé pour ses indications officielles, a été bien documenté grâce à un vaste programme d'essais cliniques^10-17. De plus, le rapport avantageux entre les bienfaits de Pradaxa^® et les risques qu'il comporte a été étayé par des évaluations de son innocuité réalisées par des organismes de réglementation, dont l'Agence européenne des médicaments et la FDA des États-Unis^18-20. En mai 2014, la FDA a de nouveau confirmé le rapport avantageux entre les bienfaits de Pradaxa^® et les risques qu'il comporte lorsqu'elle a rendu publics les résultats de l'une des analyses en situation réelle les plus vastes jamais entreprises, celle-ci ayant porté sur plus de 134 000 patients²⁰.

La communauté médicale ne cesse d'acquérir de l'expérience clinique avec Pradaxa^®, le premier anticoagulant direct à prise orale lancé sur le marché, expérience qui correspond maintenant à plus de 4 millions d'années-patients dans toutes les indications approuvées à ce jour⁵. Les patients atteints de TVP et d'EP peuvent commencer à prendre Pradaxa^® selon un schéma posologique simple à dose fixe après avoir reçu un traitement initial par un anticoagulant injectable comme une héparine de bas poids moléculaire (HBPM)⁹.

Pour obtenir plus de renseignements sur la posologie, les effets secondaires, les mises en garde et précautions, veuillez consulter la monographie de Pradaxa^® à l'adresse suivante : http://www.boehringer-ingelheim.ca/content/dam/internet/opu/ca_FR/documents/monographie/PradaxaPMFR.pdf.

Boehringer Ingelheim
Boehringer Ingelheim, dont le siège social est situé à Ingelheim, en Allemagne, se classe parmi les 20 compagnies pharmaceutiques les plus importantes au monde. L'entreprise compte 146 filiales à l'échelle mondiale et plus de 47 700 employés. Fondée en 1885, la multinationale familiale se consacre à la recherche, au développement, à la fabrication et à la commercialisation de produits thérapeutiques innovateurs de qualité pour la médecine humaine et vétérinaire.

Fidèle à sa culture, Boehringer Ingelheim s'engage à agir de manière socialement responsable en participant à des projets sociaux de portée internationale, tels que « Making more Health » et en traitant bien ses employés. Le respect, l'équité en matière d'emploi et la conciliation de la vie professionnelle et de la vie familiale sont à l'origine même de la coopération mutuelle. La protection et la durabilité de l'environnement sont des facteurs intrinsèques à toutes les activités de Boehringer Ingelheim.

En 2014, Boehringer Ingelheim a affiché des ventes nettes d'environ 13,3 milliards d'euros et investi 19,9 % de cette somme dans la recherche et le développement.

Boehringer Ingelheim a commencé à exploiter le marché canadien en 1972 à Montréal, au Québec, et son siège social est maintenant situé à Burlington, en Ontario. Boehringer Ingelheim compte plus de 550 employés au Canada.

Références

1.	Levy J. H. et al. Initial experience with idarucizumab in dabigatran-treated patients requiring emergency surgery or intervention: interim results from the RE-VERSE AD™ study. Présentation commentée d'une affiche le mardi 1^er septembre 2015, pendant le congrès de 2015 de la SEC tenu à Londres au Royaume-Uni.
2.	Pollack C. V. et al. Idarucizumab for dabigatran reversal. NEJM. Le 6 août 2015; 373(6):511-20.
3.	Communiqué de presse de Boehringer Ingelheim - Le 3 mars 2015. Boehringer Ingelheim submits applications for approval of idarucizumab, specific reversal agent to dabigatran etexilate (Pradaxa^®), to EMA, FDA and Health Canada. http://www.boehringer-ingelheim.com/news/news_releases/press_releases/2015/03_march_2015_dabigatranetexilate.html. Dernière consultation en août 2015.
4.	Pollack C. V. et al. Design and rationale for RE-VERSE AD: A phase 3 study of idarucizumab, a specific reversal agent for dabigatran. Thromb Haemost. Le 28 mai 2015;114(1). http://dx.doi.org/10.1160/TH15-03-0192
5.	Données en dossier, Boehringer Ingelheim.
6.	Communiqué de presse de Boehringer Ingelheim - Le 30 juin 2014. U.S. FDA grants Breakthrough Therapy Designation to Pradaxa^® (dabigatran etexilate) specific investigational antidote. http://www.boehringer-ingelheim.com/news/news_releases/press_releases/2014/30_june_2014_dabigatranetexilate.html. Dernière consultation en juin 2015.
7.	Communiqué de presse de Boehringer Ingelheim - Le 22 mai 2015. Antidote for rapid reversal of Pradaxa^® (dabigatran etexilate) progresses into next stage of clinical investigation with study in patients. http://www.boehringer-ingelheim.com/news/news_releases/press_releases/2014/22_may_2014_dabigatranetexilate.html. Dernière consultation en juin 2015.
8.	Pollack C. et al. A Phase III Clinical Trial to Evaluate the Reversal Effects of Idarucizumab on Active Dabigatran (RE-VERSE AD™). Affiche présentée lors de la Conférence internationale sur l'AVC, tenue du 11 au 13 février 2015, à Nashville, aux États-Unis.
9.	Monographie de Pradaxa^®, version du 5 juin 2015.
10.	Schulman S, et al. Extended Use of Dabigatran, Warfarin or Placebo in Venous Thromboembolism. N Engl J Med. 2013;368:709-18.
11.	Schulman S, et al. Dabigatran versus warfarin in the Treatment of Acute Venous Thromboembolism. N Engl J Med. 2009;361:2342-52.
12.	Connolly SJ, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009;361:1139-51.
13.	Eriksson BI. et al. Oral dabigatran etexilate vs. subcutaneous enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total knee replacement: the RE-MODEL randomized trial. J Thromb Haemost. 2007;5:2178-85.
14.	Eriksson BI. et al. Dabigatran etexilate versus enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after total hip replacement: a randomised, double-blind, non-inferiority trial. Lancet. 2007;370:949-56.
15.	Eriksson BI. et al. Oral dabigatran versus enoxaparin for thromboprophylaxis after primary total hip arthroplasty (RE-NOVATE II*). A randomised, doubleblind, non-inferiority trial. Thromb Haemost. 2011;105(4):721-9.
16.	Ginsberg JS. et al. Oral thrombin inhibitor dabigatran etexilate vs North American enoxaparin regimen for prevention of venous thromboembolism after knee arthroplasty surgery. J Arthoplasty. 2009;24(1):1-9.
17.	Schulman S. et al. Treatment of acute venous thromboembolism with dabigatran or warfarin and pooled analysis. Circulation. 2014;129:764-772.
18.	FDA Drug Safety Communication: Update on the risk for serious bleeding events with the anticoagulant Pradaxa (dabigatran) - Le 2 novembre 2012 http://www.fda.gov/Drugs/drugsafety/ucm326580.htm. Dernière consultation le 22 juillet 2014.
19.	Communiqué de l'Agence européenne des médicaments - Le 25 mai 2012 : EMA/337406/2012. European Medicines Agency updates patient and prescriber information for Pradaxa. http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/news_and_events/news/2012/05/news_detail_001518.jsp. Dernière consultation le 22 juillet 2014.
20.	FDA Drug Safety Communication: FDA study of Medicare patients finds risks lower for stroke and death but higher for gastrointestinal bleeding with Pradaxa (dabigatran) compared to warfarin - Le 13 mai 2014. http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm396470.htm (consulté le 25 juin 2014).

SOURCE Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd.

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