Dans l'étude de recherche IMPROVE-IT menée auprès de sujets atteints d'un syndrome coronarien aigu, les patients recevant l'association ézétimibe/simvastatine à teneurs fixes ont présenté un nombre nettement moins élevé d'événements cardiovasculaires que ceux recevant la simvastatine en monothérapie

KIRKLAND, QC, le 19 nov. 2014 /CNW Telbec/ - Merck, connue sous le nom de MSD à l'extérieur du Canada et des États-Unis, a annoncé le 17 novembre que l'étude de recherche IMPROVE-IT a permis de confirmer le paramètre principal ainsi que tous les paramètres secondaires composés en ce qui a trait à l'efficacité du traitement d'association. Dans l'étude IMPROVE-IT, les patients qui prenaient le médicament hypocholestérolémiant composé d'ézétimibe et de simvastatine sous forme d'association à teneurs fixes - cette association à teneurs fixes n'est pas offerte au Canada; les composants individuels du médicament, la simvastatine (ZOCOR^®) et l'ézétimibe (EZETROL^®), sont commercialisés au Canada - ont présenté un nombre nettement moins élevé d'événements cardiovasculaires majeurs (efficacité évaluée au moyen d'un paramètre composé regroupant le décès d'origine cardiovasculaire, l'infarctus du myocarde non fatal, l'AVC non fatal, la réhospitalisation en raison d'un angor instable ou l'intervention de revascularisation coronarienne survenant au moins 30 jours après la répartition aléatoire) que ceux traités au moyen de la simvastatine en monothérapie. Les résultats de cette étude menée auprès de 18 144 patients présentant un risque élevé de syndrome coronarien aigu ont été communiqués le 17 novembre dernier au cours d'une séance sur les études les plus récentes lors des sessions scientifiques annuelles de l'American Heart Association.

Étant donné que les patients présentant un risque élevé qui recevaient des statines, y compris ceux qui étaient traités et qui affichaient un faible taux de LDL-cholestérol, continuent d'être exposés à un risque cardiovasculaire accru, l'étude IMPROVE-IT a été conçue afin de déterminer si la réduction du taux de LDL-C à des valeurs bien en deçà de 1,8 mmol/L par l'ajout d'ézétimibe à une statine procure une réduction additionnelle des événements cardiovasculaires. Dans l'étude IMPROVE-IT, après sept ans, 32,7 % des patients traités au moyen de l'association ézétimibe/simvastatine à teneurs fixes ont souffert d'un événement du paramètre principal, comparativement à 34,7 % des patients qui prennent de la simvastatine en monothérapie (risque relatif de 0,936, p = 0,016). À la lumière des valeurs de LDL-C comparées entre les groupes de traitement de l'étude (à un an, un taux moyen de LDL-C de 1,37 mmol/L vs 1,8 mmol/L, respectivement), la réduction du risque relatif de 6,4 % observée dans le groupe ézétimibe/simvastatine de l'étude IMPROVE-IT concorde avec l'effet thérapeutique qui avait été estimé en tenant compte des études antérieures sur les statines.

ZOCOR^® et EZETROL^® sont actuellement indiqués comme traitement d'appoint à un régime alimentaire sain dans le but de réduire les taux élevés de LDL-C (« mauvais » cholestérol) chez les patients atteints d'hyperlipidémie. ZOCOR^® est également indiqué pour réduire le risque d'infarctus du myocarde, d'accident vasculaire ischémique cérébral et de mortalité générale, en réduisant la mortalité d'origine coronarienne. Tel qu'il est stipulé dans la monographie d'EZETROL^® : « On ne connaît pas l'effet de l'ézétimibe, administré seul ou conjointement avec une statine ou le fénofibrate, sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires. »

« Dans l'étude IMPROVE-IT, l'ajout de l'ézétimibe à un traitement avec une statine a entraîné une réduction additionnelle des événements cardiovasculaires, comparativement à un traitement avec une statine seule. C'est la première fois que cela est directement démontré dans le cadre d'une étude portant sur un médicament hypocholestérolémiant autre qu'une statine », précisent les coprésidents de l'étude, les D^rs Eugene Braunwald, de la Harvard Medical School, et Robert Califf, de l'Université Duke. « Les données de l'étude IMPROVE-IT fournissent également une réponse à une importante question scientifique au sujet de la réduction du taux de LDL-C à de très faibles concentrations. »

« Malgré les progrès réalisés en matière de traitement de la maladie cardiovasculaire, cette dernière est la deuxième cause de mortalité en importance au Canada¹ », ajoute le D^r Armstrong, directeur du Canadian Virtual Coordinating Centre for Global Collaborative Cardiovascular Research (VIGOUR) de l'Université de l'Alberta. « Il convient de noter que plus de 80 investigateurs canadiens et plus de 1 000 patients canadiens ont participé à l'étude internationale IMPROVE-IT. Les résultats de cette dernière sont pertinents pour les membres de la communauté médicale canadienne. »

Étude IMPROVE-IT - Comparaison de très faibles taux de LDL-C, à l'aide de diverses valeurs égales ou inférieures à 1,8 mmol/L

Dans l'étude IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes: VYTORIN Efficacy International Trial), les taux de LDL-C comparés étaient très faibles. Après un an, le taux moyen de LDL-C était de 1,37 mmol/L, dans le groupe ézétimibe/simvastatine, et de 1,8 mmol/L, dans le groupe simvastatine; la différence observée entre les groupes était de 0,44 mmol/L. Au début de l'étude IMPROVE-IT, en 2005, les valeurs cibles optionnelles de LDL-C recommandées pour les patients atteints d'un syndrome coronarien aigu et pour ceux des autres groupes considérés comme étant exposés à un risque très élevé d'événements cardiovasculaires étaient de 1,8 mmol/L, conformément aux lignes directrices de l'ATP III du NCEP (mises à jour en 2004). Les études antérieures portant sur l'efficacité des statines et axées sur les résultats cardiovasculaires n'ont pas comparé les traitements à des taux de LDL-C aussi faibles (voir le tableau ci-dessous).

Tableau - Comparaison des taux de LDL-C entre les groupes de traitement dans certaines études*
Étude	IDEAL (2005)	TNT (2005)	PROVE-IT (2004)	A to Z (2004)	IMPROVE-IT (2014)
Comparaison des taux de LDL-C (mmol/L)^§	2,7 vs 2,1	2,6 vs 2,0	2,5 vs 1,6	2,0 vs 1,6	1,8 vs 1,37
* Blazing et coll., Am H J, 168, 2014, p. 205-212. ^§ Dans chacune des études, les valeurs sont des moyennes, sauf dans le cas des études PROVE-IT et A to Z, dans lesquelles les valeurs sont des médianes.

Au début de l'étude, le taux initial moyen de LDL-C était d'environ 2,5 mmol/L. Chez les patients n'ayant jamais été traités (environ les deux tiers des patients de l'étude), le taux initial moyen de LDL-C était de 2,6 mmol/L. Chez les patients recevant déjà un traitement hypolipidémiant au moment de leur admission à l'étude, le taux initial moyen de LDL-C était de 2,1 mmol/L.

Autres résultats de l'étude IMPROVE-IT concernant l'efficacité et l'innocuité

Les patients de l'étude IMPROVE-IT ont d'abord été répartis au hasard pour recevoir l'association ézétimibe/simvastatine à 10/40 mg ou la simvastatine à 40 mg. Les patients ont été suivis pendant une période maximale de neuf ans (la durée médiane du suivi clinique était d'environ six ans). Dans le cadre de cette étude axée sur la survenue d'un événement clinique, 5 314 événements du paramètre principal ont été rapportés.

En plus des importants résultats relatifs au paramètre principal d'efficacité composé, les patients traités avec l'association ézétimibe/simvastatine ont présenté des réductions significatives, comparativement aux patients recevant la simvastatine en monothérapie, pour ce qui est des trois paramètres d'efficacité secondaires composés. Voici ces résultats :

• L'association ézétimibe/simvastatine a réduit l'incidence du paramètre composé regroupant le décès toutes causes, les événements coronariens majeurs et l'accident vasculaire cérébral non fatal; les composantes de ce paramètre se sont manifestées chez 38,7 % des patients traités avec l'association ézétimibe/simvastatine et chez 40,3 % de ceux traités avec la simvastatine seule (risque relatif de 0,948, p = 0,034).
• L'association ézétimibe/simvastatine a réduit l'incidence du paramètre composé regroupant le décès attribuable à une maladie coronarienne, l'infarctus du myocarde non fatal et la revascularisation coronarienne d'urgence au moyen d'une intervention coronarienne percutanée ou d'un pontage aortocoronarien (si ces interventions ont été effectuées au moins 30 jours après la répartition aléatoire); les événements de ce paramètre sont survenus chez 17,5 % des patients traités avec l'association ézétimibe/simvastatine et chez 18,9 % des patients recevant la simvastatine en monothérapie (risque relatif de 0,912, p = 0,016).
• L'association ézétimibe/simvastatine a réduit la fréquence des événements du paramètre composé regroupant le décès d'origine cardiovasculaire, l'infarctus du myocarde non fatal, l'angor instable avéré exigeant une hospitalisation, toute intervention de revascularisation (y compris d'origine coronarienne et non coronarienne) survenant au moins 30 jours après la répartition aléatoire, et l'accident vasculaire cérébral non fatal; les composantes de ce paramètre se sont manifestées chez 34,5 % des patients traités avec l'association ézétimibe/simvastatine et chez 36,2 % des patients recevant la simvastatine en monothérapie (risque relatif de 0,945, p = 0,035).

Aucune différence significative n'a été observée entre les groupes de traitement quant aux effets indésirables présentant un intérêt particulier, notamment les cas de myopathie et de rhabdomyolyse, les réactions liées à la vésicule biliaire, une augmentation des enzymes hépatiques se traduisant par des taux plus élevés que la limite supérieure de la normale ou la dépassant par un facteur de trois, et le cancer. Dans l'ensemble, les résultats de l'étude IMPROVE-IT concernant l'innocuité correspondaient à ceux figurant dans la monographie de l'ézétimibe. Les événements indésirables rapportés chez les 9 067 patients du groupe ézétimibe/simvastatine et les 9 077 patients du groupe simvastatine sont les suivants : myopathie - 0,2 % vs 0,1 % des patients, respectivement; rhabdomyolyse - 0,1 % vs 0,2 %; réactions liées à la vésicule biliaire - 3,1 % vs 3,5 %; cholécystectomie - 1,5 % vs 1,5 %; et élévation des taux d'alanine aminotransférase (ALAT) ou d'aspartate aminotransférase (ASAT), ou des deux (valeurs consécutives supérieures à la limite supérieure de la normale ou égales à trois fois cette dernière) - 2,5 % vs 2,3 %. Sur une période de sept ans, des cas de cancer ont été signalés chez 10,2 % des patients dans les deux groupes de traitement.

« Nous croyons que les résultats émanant de l'étude IMPROVE-IT constituent un apport scientifique considérable et qu'ils viennent s'ajouter à l'éventail de données probantes sur les taux de LDL-cholestérol et le risque cardiovasculaire », affirme le D^r Roger Perlmutter, président, Laboratoires de recherche Merck. « Nous sommes reconnaissants envers nos collaborateurs des universités Harvard et Duke qui ont mené cette étude, leurs collègues ainsi que les milliers de patients de partout dans le monde qui y ont participé. Nous les remercions tous pour leurs efforts. »

De plus amples renseignements au sujet de l'étude IMPROVE-IT

L'étude IMPROVE-IT était une étude internationale multicentrique avec répartition aléatoire, menée à double insu et avec un comparateur actif, qui a été réalisée auprès de 18 144 patients présentant un risque élevé et atteints d'un syndrome coronarien aigu, y compris un angor instable et un infarctus aigu du myocarde accompagné d'une élévation du segment ST ou d'un segment autre que ST. L'étude visait à évaluer l'incidence des événements cardiovasculaires majeurs, au moyen d'un paramètre composé regroupant le décès d'origine cardiovasculaire, l'infarctus du myocarde non fatal, l'accident vasculaire cérébral non fatal, la réhospitalisation en raison d'un syndrome coronarien aigu ou la revascularisation coronarienne (survenant au moins 30 jours après l'événement initial), chez les patients traités au moyen de l'ézétimibe et de la simvastatine sous forme d'association à teneurs fixes, comparativement aux patients recevant la simvastatine en monothérapie.

Tous les patients de l'étude ont d'abord reçu l'association ézétimibe/simvastatine à des doses de 10/40 mg ou la simvastatine à 40 mg. Avant que des modifications ne soient apportées au protocole, en 2011, les doses pouvaient être augmentées à 10/80 mg (association ézétimibe/simvastatine) ou à 80 mg (simvastatine) si les taux consécutifs de LDL-C étaient supérieurs à 2,0 mmol/L. Les investigateurs de l'étude ont recruté des patients ayant été hospitalisés en raison d'un syndrome coronarien aigu au cours des 10 jours précédents, qui présentaient un risque suffisant selon le protocole, et dont le taux de LDL-C initial était ≤ 3,2 mmol/L (patients qui n'avaient jamais pris d'hypolipidémiants) ou < 2,6 mmol/L (patients qui recevaient déjà un traitement hypolipidémiant dont la puissance n'était pas plus élevée que celle de la simvastatine à raison de 40 mg par jour). Seuls les patients susceptibles d'atteindre, de façon raisonnable, des taux de LDL-C de 1,8 mmol/L ou moins dans le groupe recevant la simvastatine en monothérapie, soit la valeur cible optionnelle recommandée dans la mise à jour des lignes directrices de l'Adult Treatment Panel (ATP) III de 2004, pouvaient participer à cette étude.

À propos de Merck

La société Merck d'aujourd'hui est un chef de file mondial dans le domaine des soins de santé qui œuvre au bien-être du monde. Merck est connue sous le nom de MSD à l'extérieur du Canada et des États-Unis. Grâce à nos médicaments d'ordonnance, nos vaccins et nos traitements biologiques de même qu'à nos produits de santé grand public et de santé animale, nous collaborons avec nos clients et œuvrons dans plus de 140 pays à procurer des solutions de santé novatrices. Nous démontrons également notre détermination à améliorer l'accès aux soins de santé grâce à des politiques, programmes et partenariats d'envergure. Pour de plus amples renseignements à propos de nos activités au Canada, visitez le site www.merck.ca.

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1. Statistique Canada, 2014.
EZETROL® Marque déposée de MSP Singapore Company, LLC, utilisée sous licence.
ZOCOR® Marques déposées de Merck Sharp & Dohme Corp., filiale de Merck & Co., Inc., utilisées sous licence.

SOURCE : Merck Canada Inc.

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