De nouvelles données présentées au Congrès 2015 de l'ISTH illustrent les résultats obtenus avec l'idarucizumab* sur la neutralisation immédiate du dabigatran chez des patients nécessitant une intervention médicale d'urgence ou présentant des complications hémorragiques graves(1,2)

  • Analyse intérimaire de l'étude RE-VERSE ADMC, la première étude menée auprès de patient visant à évaluer l'effet d'un agent de neutralisation spécifique à un nACO en milieu réel

BURLINGTON, ON, le 22 juin 2015 /CNW/ - Les résultats d'une analyse intérimaire de l'étude de Phase III RE-VERSE ADMC menée auprès de patients démontrent que la dose de 5 g d'idarucizumab* neutralise immédiatement l'effet anticoagulant du dabigatran (Pradaxa®) chez des patients nécessitant une neutralisation urgente de l'anticoagulant. L'idarucizumab* n'a été associé à aucun problème d'innocuité. Les résultats ont été publiés simultanément dans le New England Journal of Medicine (NEJM) et présentés aujourd'hui dans le cadre du Congrès 2015 de la International Society of Thrombosis and Haemostasis à Toronto, Canada1,2.

Selon le Dr Mark Blostein, Professeur Associé, Université McGill, « les premières données de l'étude RE-VERSE ADMC démontrent les effets de l'idarucizumab* dans des situations du monde réel, un concept important pour les professionnels de la santé. Durant cette étude, la neutralisation de l'effet anticoagulant du dabigatran a été observée quelques minutes après l'administration de l'idarucizumab* dans les situations critiques étudiées. L'étude RE-VERSE ADMC a démontré la neutralisation immédiate des effets anticoagulants du dabigatran avec l'idarucizumab*, ce qui pourrait aider les médecins à se concentrer sur d'autres aspects de la prise en charge du patient à l'urgence ».

L'étude RE-VERSE ADMC a pour but d'évaluer les types de patients et les situations en monde réel que les professionnels de la santé ont à gérer en milieu d'urgence1,3. Les critères généraux d'inclusion de cette étude toujours en cours font en sorte que même les patients gravement malades ou blessés (comme des patients présentant une septicémie ou une hémorragie intracrânienne grave), nécessitant une neutralisation urgente du dabigatran, pouvaient être recrutés à l'étude1,3. Les patients étaient catégorisés en deux groupes : (A) patients présentant des complications hémorragiques non contrôlées ou mettant la vie en danger, p. ex., une hémorragie intracrânienne ou un traumatisme grave après un accident de la route (Groupe A, n = 51), ou (B) patients nécessitant une chirurgie ou une intervention invasive d'urgence, p. ex., une chirurgie de fracture ouverte après une chute (Groupe B, N = 39)1,3. Le paramètre d'évaluation principal de l'étude était le degré de neutralisation de l'effet anticoagulant du dabigatran obtenu après l'administration de 5 g d'idarucizumab* dans les 4 heures suivantes, degré mesuré au moyen de divers tests de laboratoire3.

« Les résultats de l'étude RE-VERSE ADMC sont très encourageants et démontrent l'efficacité avec laquelle l'idarucizumab* peut neutraliser l'effet anticoagulant du dabigatran et faciliter la prise en charge des patients en situations d'urgence », a déclaré Dre Martina Flammer, vice-présidente, Affaires médicales et réglementation des drogues, Boehringer Ingelheim (Canada) Ltée. « À mesure que l'étude se poursuit, nous en apprendrons davantage sur le potentiel de l'idarucizumab* et son effet bénéfique sur les soins des patients nécessitant une neutralisation urgente de l'effet anticoagulant du dabigatran. »

L'analyse intérimaire de l'étude RE-VERSE ADMC incluait des données obtenues auprès de 90 patients en milieu d'urgence qui recevaient du dabigatran et nécessitaient une neutralisation. Sur les 81 patients ayant présenté des taux initiaux élevés d'anticoagulation mesurés au moyen du temps de coagulation par l'écarine (TCÉ), les résultats indiquaient ce qui suit1 :

  • Le paramètre d'évaluation principal de l'étude avait été atteint, soit 100 pour cent de neutralisation maximale à titre de valeur médiane pour tous les patients;
  • La neutralisation se manifestait immédiatement après l'administration du premier flacon d'idarucizumab* et était complète chez tous les patients, sauf un;
  • Après 4 et 12 heures, les tests de laboratoire révélaient des taux normaux de coagulation chez presque 90 pour cent des patients;
  • Une coagulation normale (hémostase) durant la chirurgie a été observée chez 92 pour cent des patients nécessitant une chirurgie ou une intervention invasive;
  • Il n'y avait aucun signe d'effet procoagulant après l'administration de l'idarucizumab*.
  • Des manifestations thrombotiques sont survenues chez cinq patients, mais aucun d'entre eux ne recevait de traitement antithrombotique au moment de la manifestation;
  • Un total de 18 décès est survenu. La mortalité, dans les 96 heures suivant le recrutement à l'étude, semblait être due à la raison originale de l'admission à l'urgence, alors que tous les événements survenus plus tard semblaient être causés par des comorbidités.

NOTES AUX RÉDACTEURS

Au sujet de l'idarucizumab*
L'idarucizumab* est un fragment d'anticorps humanisé, ou Fab, conçu à titre d'agent de neutralisation spécifique au dabigatran3. L'idarucizumab* se lie spécifiquement et uniquement aux molécules du dabigatran, et neutralise leur effet anticoagulant sans entraver la cascade de coagulation3. Boehringer Ingelheim a commencé à étudier l'idarucizumab* en 2009, avant même d'obtenir l'autorisation initiale de commercialisation de Pradaxa® pour la prévention de l'AVC dû à la fibrillation auriculaire en 20104.

En février et mars 2015, l'idarucizumab* a été soumis à des fins d'approbation par processus accéléré à la Food and Drug Administration des États-Unis, à la European Medicines Agency et à Santé Canada pour son indication chez des patients nécessitant une neutralisation urgente du dabigatran5. La FDA a accordé à l'idarucizumab* les mentions de médicament révolutionnaire ainsi que de médicament orphelin4,6. D'autres soumissions sont présentement en cours et les processus accélérés seront exploités le cas échéant auprès des autorités en matière de réglementation4.

Au sujet de l'étude RE-VERSE AD™ (NCT02104947)
RE-VERSE ADMC est une étude internationale de Phase III en cours depuis 2014, menée par Boehringer Ingelheim pour évaluer l'idarucizumab* en milieu d'urgence3,9. Il est prévu que près de 300 patients recevant le dabigatran, âgés de 18 ans ou plus seront recrutés dans plus de 400 centres de 38 pays3,10. Le Groupe A inclut des patients présentant une hémorragie manifeste, non contrôlée ou mettant la vie en danger, et jugée comme nécessitant une neutralisation de l'anticoagulation; le Groupe B est composé de patients devant subir une chirurgie ou une intervention invasive dans les 8 heures suivantes et nécessitant une coagulation normale (hémostase)3.

Les critères d'inclusion plus vastes reflètent les types de patients qui pourraient avoir besoin d'une neutralisation urgente de l'anticoagulation en milieu d'urgence réel1,3. Ces patients incluent les patients gravement malades ou blessés, comme des patients présentant une hémorragie intracrânienne grave ou ayant subi un traumatisme aigu grave3. De plus, les investigateurs pouvaient également administrer tout autre type de traitement (y compris d'autres produits sanguins) requis par la situation clinique3.

Les patients recevaient 5 g d'idarucizumab* par voie intraveineuse sous forme de deux perfusions de bolus de 50 mL, chaque bolus contenant 2,5 g, à un intervalle maximum de 15 minutes3. Un échantillon de sang était prélevé pour évaluer l'effet anticoagulant au début de l'étude, après l'administration du premier flacon d'idarucizumab*, puis entre 10 et 30 minutes et 1, 2, 4, 12 et 24 heures après l'administration du deuxième flacon3.

Le paramètre d'évaluation principal était le degré maximum de neutralisation de l'effet anticoagulant du dabigatran, déterminé au moyen de divers tests de laboratoire (y compris les tests de coagulation de temps de thrombine diluée ou TTd et le temps de coagulation par l'écarine ou TCÉ) à n'importe quel moment à partir de la fin de la première perfusion d'idarucizumab* jusqu'à 4 heures après l'administration de la deuxième perfusion1,3.

Les paramètres d'évaluation secondaires comprenaient la proportion de patients obtenant une normalisation complète du TTd ou du TCÉ après 4 heures, la diminution de la concentration de dabigatran non lié et les résultats cliniques évalués par le clinicien1,3. Dans le Groupe A, les résultats cliniques comprenaient l'ampleur de l'hémorragie, la gravité de l'hémorragie et la stabilité hémodynamique1,3. Dans le Groupe B, l'hémostase était classée normale ou légèrement, modérément ou gravement anormale1,3. Les manifestations indésirables étaient surveillées dès la perfusion d'idarucizumab* et pendant 90 jours après la perfusion, et comprenaient les événements thrombotiques soupçonnés ou les décès (classés comme étant d'origine vasculaire ou non vasculaire)1,3.

Au sujet du dabigatran etexilate
Pradaxa® (dabigatran etexilate) a d'abord été approuvé pour la prévention de la thromboembolie veineuse (TEV) chez des patients ayant subi une arthroplastie totale élective de la hanche ou du genou11. Il a ensuite été approuvé pour la prévention de l'AVC et de l'embolie systémique chez les patients atteints de fibrillation auriculaire et pouvant recevoir une anticoagulation11. Enfin, Pradaxa® a récemment été approuvé pour le traitement de la thromboembolie veineuse (thrombose veineuse profonde [TVP], embolie pulmonaire [EP]) et la prévention de la récurrence de la TVP et de l'EP11.  À ce jour, plus de 130 000 patients canadiens atteints de fibrillation auriculaire ont reçu Pradaxa® pour la prévention de l'AVC4.

Pradaxa® est commercialisé depuis plus de cinq ans et est approuvé dans plus de 100 pays4.

Le profil d'efficacité et d'innocuité de Pradaxa® pour toutes ses indications officielles est corroboré par un programme d'études cliniques d'envergure12-19. De plus, le profil bienfait-risque favorable de Pradaxa® a été démontré par des évaluations de l'innocuité effectuées par des autorités en matière de réglementation, notamment la European Medicines Agency et la Food and Drug Administration (FDA)20-22. Plus récemment en mai 2014, dans le cadre d'une des analyses en milieu réel les plus importantes jamais réalisées, la FDA a confirmé de nouveau le profil bienfait-risque favorable de Pradaxa® avec la publication des résultats de cette étude qui incluait plus de 134 000 patients22.

L'expérience clinique avec Pradaxa®, le premier nouvel anticoagulant oral mis sur le marché, continue de s'accumuler et compte aujourd'hui plus de quatre millions de patients-années pour toutes les indications officielles du produit à ce jour4. Pradaxa® compte également la plus longue expérience en études cliniques chez des patients atteints de TVP et d'EP parmi tous les nouveaux anticoagulants oraux (nACO)12, 23-28. Les patients atteints de TVP et d'EP peuvent commencer à prendre une simple dose fixe de Pradaxa® après avoir reçu un traitement initial par anticoagulant injectable, comme une héparine de faible poids moléculaire (HFPM)11.

Pour plus d'information sur la posologie, les effets secondaires, les mises en garde et les précautions, prière de consulter la monographie de Pradaxa® sur le site suivant :  http://www.boehringer-ingelheim.ca/content/dam/internet/opu/ca_EN/documents/humanhealth/product_monograph/PradaxaPMEN.pdf

Boehringer Ingelheim
Boehringer Ingelheim se classe parmi les 20 compagnies pharmaceutiques les plus importantes au monde. Boehringer Ingelheim, dont le siège social est situé à Ingelheim, en Allemagne, compte 146 filiales à l'échelle mondiale pour un total de plus de 47 400 employés. Fondée en 1885, la multinationale familiale se consacre à la recherche, au développement, à la fabrication et à la commercialisation de produits thérapeutiques innovateurs de grande qualité pour la médecine humaine et vétérinaire.

Fidèle à sa culture, Boehringer Ingelheim s'engage à agir de manière socialement responsable en prenant part à des projets sociaux à portée internationale, tels que « Making more Health » et en faisant preuve de compassion envers ses employés. Le respect, l'équité en matière d'emploi et la conciliation de la vie professionnelle et de la vie familiale sont à l'origine même de la coopération mutuelle. La protection et la durabilité de l'environnement sont des facteurs intrinsèques à toutes les activités de Boehringer Ingelheim.

En 2014, Boehringer Ingelheim a affiché des ventes nettes d'environ 13,3 milliards d'euros. Les dépenses consacrées à la recherche et au développement représentent 19,9 % des ventes nettes.

Boehringer Ingelheim a commencé à exploiter le marché canadien en 1972 à Montréal au Québec et son siège social est maintenant situé à Burlington en Ontario.  Boehringer Ingelheim compte plus de 550 employés au Canada.

* L'idarucizumab est un médicament expérimental. Son innocuité et son efficacité n'ont pas encore été entièrement établies. La vente de ce médicament n'est présentement pas approuvée au Canada.

Références

  1. Pollack C.V. et al. Idarucizumab for dabigatran reversal. NEJM. 2015; XXXXX.
  2. Pollack C.V. Initial results of the RE-VERSE AD trial: idarucizumab reverses the anticoagulant effects of dabigatran in patients in an emergency setting of major bleeding, urgent surgery, or interventions. Présentation orale le lundi 22 juin 2015 au congrès de la International Society of Thrombosis and Haemostasis, Toronto, Canada.
  3. Pollack C. V. et al. Design and rationale for RE-VERSE AD: A phase 3 study of idarucizumab, a specific reversal agent for dabigatran. Thromb Haemost. 2015 May 28;114(1). http://dx.doi.org/10.1160/TH15-03-0192
  4. Boehringer Ingelheim, données en dossier.
  5. Boehringer Ingelheim Press Release - 03 March 2015. Boehringer Ingelheim submits applications for approval of idarucizumab, specific reversal agent to dabigatran etexilate (Pradaxa®), to EMA, FDA and Health Canada. http://www.boehringer-ingelheim.com/news/news_releases/press_releases/2015/03_march_2015_dabigatranetexilate.html. Dernière consultation en juin 2015.
  6. Boehringer Ingelheim Press Release - 30 June 2014. U.S. FDA grants Breakthrough Therapy Designation to Pradaxa® (dabigatran etexilate) specific investigational antidote. http://www.boehringer-ingelheim.com/news/news_releases/press_releases/2014/30_june_2014_dabigatranetexilate.html. Dernière consultation en juin 2015.
  7. Glund S, et al. A randomised study in healthy volunteers to investigate the safety, tolerability and pharmacokinetics of idarucizumab, a specific antidote to dabigatran. Thromb Haemost. 2015; 113: 943-951.
  8. Glund S. et al. Idarucizumab, a Specific Antidote for Dabigatran: Immediate, Complete and Sustained Reversal of Dabigatran Induced Anticoagulation in Elderly and Renally Impaired Subjects. Oral Presentation at The 56th American Society of Hematology Annual Meeting & Exposition, San Francisco, USA, 8 December 2014. Blood 2014; 124: Abstract 344.
  9. Boehringer Ingelheim,  Press Release - 22 May 2015. Antidote for rapid reversal of Pradaxa® (dabigatran etexilate) progresses into next stage of clinical investigation with study in patients. http://www.boehringer-ingelheim.com/news/news_releases/press_releases/2014/22_may_2014_dabigatranetexilate.html  Dernière consultation en juin 2015.
  10. Pollack C. et al. A Phase III Clinical Trial to Evaluate the Reversal Effects of Idarucizumab on Active Dabigatran (RE-VERSE AD™). Poster presentation at the International Stroke Conference, Nashville, USA, 11-13 February 2015.
  11. Monographie de Pradaxa®, 5 juin 2015.
  12. Schulman S, et al. Extended Use of Dabigatran, Warfarin or Placebo in Venous Thromboembolism. N Engl J Med. 2013;368:709-18.
  13. Schulman S, et al. Dabigatran versus warfarin in the Treatment of Acute Venous Thromboembolism. N Engl J Med. 2009;361:2342-52.
  14. Connolly SJ, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009;361:1139-51.
  15. Eriksson BI. et al. Oral dabigatran etexilate vs. subcutaneous enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total knee replacement: the RE-MODEL randomized trial. J Thromb Haemost. 2007;5:2178-85.
  16. Eriksson BI. et al. Dabigatran etexilate versus enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after total hip replacement: a randomised, double-blind, non-inferiority trial. Lancet. 2007;370:949-56.
  17. Eriksson BI. et al. Oral dabigatran versus enoxaparin for thromboprophylaxis after primary total hip arthroplasty (RE-NOVATE II*). A randomised, doubleblind, non-inferiority trial. Thromb Haemost. 2011;105(4):721-9.
  18. Ginsberg JS. et al. Oral thrombin inhibitor dabigatran etexilate vs North American enoxaparin regimen for prevention of venous thromboembolism after knee arthroplasty surgery. J Arthoplasty. 2009;24(1)1-9.
  19. Schulman S. et al. A Randomized Trial of Dabigatran Versus Warfarin in the Treatment of Acute Venous Thromboembolism (RE-COVER II). Oral presentation from Session 332: Antithrombotic Therapy 1. Présentation le 12 décembre lors de la reunion annuelle 2011 de la American Society of Hematology (ASH).
  20. FDA Drug Safety Communication: Update on the risk for serious bleeding events with the anticoagulant Pradaxa (dabigatran) - 2 novembre 2012 http://www.fda.gov/Drugs/drugsafety/ucm326580.htm. Last accessed July 22, 2014.
  21. European Medicines Agency Press release - 25 May 2012: EMA/337406/2012. European Medicines Agency updates patient and prescriber information for Pradaxa. http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/news_and_events/news/2012/05/news_detail_001518.jsp. Dernière consultation le 22 juillet 2014.
  22. FDA Drug Safety Communication: FDA study of Medicare patients finds risks lower for stroke and death but higher for gastrointestinal bleeding with Pradaxa (dabigatran) compared to warfarin - 13 mai 2014. http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm396470.htm (Accessed June 25, 2014).
  23. Agnelli G, et al. Apixaban for Extended Treatment of Venous Thromboembolism. N Engl J Med 2013;368:699-708.
  24. The EINSTEIN Investigators. Oral Rivaroxaban for Symptomatic Venous Thromboembolism. N Engl J Med 2010;363:2499-2510.
  25. The EINSTEIN-PE Investigators. Oral Rivaroxaban for the Treatment of Symptomatic Pulmonary Embolism. N Engl J Med 2012;366:1287-97.
  26. Prins MH. et al. Oral rivaroxaban versus standard therapy for the treatment of symptomatic venous thromboembolism: a pooled analysis of the EINSTEIN-DVT and PE randomized studies. Thrombosis Journal 2013, 11:21.
  27. Agnelli G. et al. Oral Apixaban for the Treatment of Acute Venous Thromboembolism. N Engl J Med 2013;369:799-808.
  28. The Hokusai-VTE Investigators. Edoxaban versus Warfarin for the Treatment of Symptomatic Venous Thromboembolism. N Engl J Med 2013;369: 1406-15.

SOURCE Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd.

Renseignements : consultez le site www.boehringer-ingelheim.ca

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