Merck/Schering-Plough Pharmaceuticals font part de leurs commentaires sur les résultats de l'étude ENHANCE - Etude présentée lors de la réunion scientifique annuelle de l'American College of Cardiology et publiée dans la version en ligne de The New England Journal of Medicine



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    ETATS-UNIS/

    CHICAGO, IL, le 30 mars /CNW Telbec/ - Les résultats de l'étude ENHANCE
("Ezetimibe aNd simvastatin in Hypercholesterolemia enhANces atherosClerosis
rEgression"), étude d'imagerie menée auprès de 720 patients présentant une
hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HFHe)), soit une maladie
génétique rare causant des taux très élevés de cholestérol LDL-C, ou "mauvais"
cholestérol, et augmentant grandement le risque de maladie coronarienne
précoce, ont été présentés lors de la 57e réunion scientifique annuelle de
l'American College of Cardiology et publiés dans la version en ligne de The
New England Journal of Medicine(1).
    Comme le précisait déjà le communiqué du 14 janvier 2008, malgré que
l'ézétimibe à 10 mg et la simvastatine à 80 mg aient réduit beaucoup plus le
LDL-C, ou "mauvais" cholestérol, que la simvastatine en monothérapie à 80 mg,
l'étude ENHANCE n'a montré aucune différence statistiquement significative
entre les deux traitements à l'égard du paramètre principal préétabli, soit la
variation sur deux ans de l'épaisseur de la paroi de la carotide mesurée par
échographie. L'étude n'a pas montré non plus de différences importantes entre
les deux traitements quant aux quatre principaux paramètres secondaires
préétablis : pourcentage de patients présentant une diminution de l'épaisseur
moyenne de l'intima-média (EIM) de la carotide; proportion de patients chez
qui apparaissent de nouvelles plaques (greater than) 1,3 mm dans la carotide;
variation de l'épaisseur moyenne maximale de l'intima-média de la carotide;
variation de l'épaisseur moyenne de l'intima-média de la carotide et des
fémorales communes.
    Dans l'étude ENHANCE, comparativement à la simvastatine seule,
l'ézétimibe et la simvastatine ont entraîné une réduction importante des taux
de LDL-C, ou "mauvais" cholestérol, de triglycérides et de protéine C
réactive. De plus, comme on l'a déjà précisé, le profil d'innocuité de
l'ézétimibe et la simvastatine concordait généralement avec les données de la
monographie de chaque produit.
    "De façon inattendue, l'étude ENHANCE n'a montré aucune différence
statistique entre les deux groupes de patients quant à l'EIM moyenne, mais
elle a fait ressortir encore que l'ézétimibe et la simvastatine ont pour effet
de réduire beaucoup plus le LDL-C que la simvastatine en monothérapie, a
affirmé le Dr Gaudet, investigateur de l'étude ENHANCE, professeur de médecine
à l'Université de Montréal et directeur de la recherche à la Clinique des
maladies lipidiques au Centre hospitalier affilié universitaire de Chicoutimi.
Plus de 30 années d'études scientifiques ont confirmé qu'un taux élevé de
LDL-cholestérol constitue un important facteur de risque pour les maladies
cardiovasculaires et nous devons continuer à traiter les patients ayant des
taux élevés de cholestérol à la lumière de ces données probantes.".
    Dans l'étude ENHANCE telle qu'elle est publiée, les auteurs ont avancé
les trois hypothèses suivantes pour expliquer pourquoi, malgré que l'ézétimibe
et la simvastatine aient réduit beaucoup plus le cholesterol LDL-C, que la
simvastatine en monothérapie (56 % contre 39 %, p (less than) 0,01), il n'y a
pas de différence significative entre les groupes de traitement quant au
paramètre principal et aux quatre principaux paramètres secondaires : 1) la
réduction du LDL-C au moyen d'un produit qui n'est pas de type statine tel que
l'ézétimibe peut modifier différemment l'épaisseur de l'intima-média (EIM)
qu'un produit de type statine; 2) la technique d'imagerie retenue n'était pas
suffisamment sensible pour déceler une éventuelle différence; 3) le groupe de
patients atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote avaient été
traités abondamment au moyen d'un traitement hypolipidémiant avant l'étude, ce
qui a eu pour effet de limiter la variation possible de l'EIM de la carotide à
la suite du traitement hypolipidémiant additionnel et, par conséquent, de
limiter la capacité à déceler les différences éventuelles entre les effets des
deux traitements. Les auteurs en sont venus à la conclusion que la raison pour
laquelle aucun effet additionnel sur l'épaisseur de l'EIM de la carotide n'a
pu être observé malgré la réduction du taux de LDL-C est inconnue.
    Les auteurs ont énoncé l'hypothèse que l'absence de différence dans la
variation de l'EIM moyenne de la carotide entre l'ézétimibe et la simvastatine
et la simvastatine en monothérapie, malgré la réduction additionnelle du
LDL-C, pourrait découler des effets des statines sur les artères, qui sont
indépendants des lipides. Ils ont présenté plusieurs arguments contraires à ce
concept, notamment une discussion sur des études cliniques portant sur les
traitements à base de statines et sans statines qui ont démontré que des
réductions de facteurs de risques cardiovasculaires étaient associées au
niveau de réduction du LDL-C. Selon les auteurs, des données sur les résultats
cliniques sont nécessaires pour résoudre cette question.
    Quant à l'hypothèse selon laquelle les résultats seraient liés à la
technique d'imagerie, les auteurs ont noté qu'elle est peu vraisemblable étant
donné la précision des résultats figurant dans l'étude ENHANCE.
    En ce qui a trait à l'hypothèse selon laquelle les résultats de l'étude
ENHANCE seraient attribuables aux caractéristiques du groupe de patients
étudié, les auteurs ont souligné que, dans une précédente étude d'imagerie
(prolongation de l'étude ASAP ou "Atorvastatin vs. Simvastatin on
Atherosclerosis Progression"), l'administration d'un traitement
hypolipidémiant puissant chez des patients atteints d'hypercholestérolémie
familiale hétérozygote a donné lieu à la "diminution" de l'EIM ou à
"l'amincissement" de la paroi de la carotide pendant la première année ou les
deux premières années du traitement mais, durant les deux années qui ont suivi
cette période, le même traitement n'a donné lieu à aucune diminution
additionnelle. Dans l'étude ENHANCE, environ 80 % des patients ont déclaré
qu'ils suivaient un traitement à base de statine lors de leur inscription, et
la valeur initiale de l'EIM de la carotide se situait alors entre 0,69 et
0,70 mm. Dans une autre étude récente sur l'EIM de patients atteints
d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote (étude RADIANCE 1, "Rating
Atherosclerotic Disease Change by Imaging with A New CETP Inhibitor"), la
valeur initiale de l'EIM de la carotide était inférieure à celle de la
précédente étude sur le même sujet et semblable à celle de l'étude ENHANCE et,
surtout, le modèle de variation de l'EIM de la carotide dans l'étude récente
ressemblait beaucoup à celui qu'on a observé dans les deux groupes de
traitement de l'étude ENHANCE.
    Les auteurs ont affirmé que "d'après ces données, la réduction du taux de
LDL-C entraînant une diminution additionnelle de l'épaisseur moyenne de
l'intima-média pourrait être limitée chez des patients déjà traités au moyen
d'une statine, dont la valeur initiale de l'épaisseur moyenne de
l'intima-média est faible(2).
    "Etant donné qu'il est impossible d'expliquer de tels résultats de façon
définitive, nous sommes d'avis que la raison la plus vraisemblable pour
laquelle aucune différence significative entre les groupes de traitement dans
l'étude ENHANCE a pu être observé est liée à l'évolution de l'EIM chez ce
groupe de patients atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote, a
ajouté le Dr Thomas Musliner, directeur administratif de la Recherche
clinique, division Maladies cardiovasculaires, Merck Research Laboratories. La
majorité de ces patients, déjà traités au moyen d'un traitement
hypolipidémiant, ont possiblement eu un effet sur leur EIM du fait du
traitement, comme en témoignent les valeurs initiales relativement faibles de
l'EIM. Les résultats de la prolongation de l'étude ASAP, de l'étude RADIANCE 1
et de l'étude ENHANCE portent à croire que la diminution possible de l'EIM est
limitée chez les patients atteints d'hypercholestérolémie familiale
hétérozygote qui, en majorité, sont traités au moyen d'un traitement
hypolipidémiant efficace depuis un âge plus jeune, soit la norme de nos
jours."

    Résultats liés au paramètre principal et à l'issue clinique
    cardiovasculaire

    Les investigateurs de l'étude ENHANCE n'ont trouvé aucune différence
statistiquement significative entre les deux groupes de patients quant au
paramètre principal, soit la variation de l'EIM moyenne mesurée sur trois
segments de la carotide. La variation de l'EIM moyenne carotidienne par
rapport aux valeurs initiales était de 0,0111 mm dans le groupe ézétimibe et
simvastatine comparativement à 0,0058 mm dans le groupe simvastatine (p =
0,29), soit une différence négligeable sur le plan statistique. Les données
médianes du paramètre principal, qui n'ont pas non plus montré de différence
statistique entre les traitements, sont 0,0058 mm dans le groupe ézétimibe et
simvastatine et 0,0095 mm dans le groupe simvastatine. On n'a pas observé non
plus de différence statistiquement significative entre les deux groupes en ce
qui a trait aux trois segments de la carotide sur lesquels porte le paramètre
principal : carotide commune, carotide interne et sinus carotidien.
    L'étude ENHANCE n'était pas conçue et n'avait pas la puissance nécessaire
pour évaluer les résultats concernant l'issue clinique cardiovasculaire.
L'étude IMPROVE-IT, actuellement en cours, a pour but d'évaluer de tels
résultats avec l'ézétimibe et la simvastatine chez des patients atteints de
syndrome coronarien aigu. On n'a pas établi que l'ézétimibe et la simvastatine
entraînaient une amélioration de la morbidité et de la mortalité
cardiovasculaires comparativement à la simvastatine en monothérapie.

    Paramètres lipidiques : LDL-C, triglycérides et HDL-C, et protéine C
    réactive

    Au cours de la période de deux ans qu'a duré l'étude ENHANCE, fondée sur
la méthode paramétrique du report en aval de la dernière observation, la
réduction moyenne du LDL-C a été de 56 % dans le groupe traité au moyen de
l'ézétimibe et la simvastatine (valeur initiale : 319 mg/dL ou 8.25 mmol/L),
soit une réduction bien supérieure à celle observée dans le groupe traité au
moyen de la simvastatine en monothérapie qui a été de 39 % (valeur initiale :
318 mg/dL ou 8.22 mmol/L) (p (less than) 0,01).
    De plus, à la fin de l'étude, on a constaté dans le groupe ézétimibe et
simvastatine une réduction médiane de 30 % des triglycérides (valeur
initiale : 157 mg/dL ou 1.77 mmol/L), soit une réduction supérieure à celle
observée dans l'autre groupe, c'est-à-dire 23 % (valeur initiale : 160 mg/dL
ou 1.81 mmol/L) (p (less than) 0,01). En outre, on a constaté dans le groupe
ézétimibe et simvastatine une réduction médiane de 49 % de la protéine C
réactive (valeur initiale : 1,70 mg/dL), soit une réduction supérieure à celle
observée dans l'autre groupe, c'est-à-dire 24 % (valeur initiale : 1,70 mg/dL)
(p (less than) 0,01). On a également noté une augmentation de 10 % du HDL-C,
ou "bon" cholestérol, dans le groupe ézétimibe et simvastatine (valeur
initiale : 46,7 mg/dL ou 1.21 mmol/L) contre 8 % dans le groupe simvastatine
en monothérapie (valeur initiale 47,4 mg/dL ou 1.23 mmol/L) (p = 0,05, aucune
différence statistique).

    Données sur l'innocuité

    Comme on l'a déjà précisé, le profil d'innocuité de l'ézétimibe et la
simvastatine était semblable et concordait généralement avec les données de la
monographie de chaque produit. Les deux traitements ont été généralement bien
tolérés. Dans l'ensemble, la fréquence globale des effets indésirables reliés
au traitement a été de 34 % pour l'ézétimibe et la simvastatine (122/357) et
de 29 % (107/363) pour la simvastatine en monothérapie, la fréquence des
effets indésirables ayant entraîné l'abandon de l'étude a été de 8,1 % pour
l'ézétimibe et la simvastatine (29/357) et de 9,4 % pour la simvastatine en
monothérapie (34/363).

    Conception et méthodologie de l'étude

    L'étude ENHANCE est une étude internationale qui a été menée à double
insu, avec répartition aléatoire et contrôlée par placebo durant deux ans
auprès de 720 patients atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote
âgés de 30 à 75 ans. Tous les patients étaient atteints d'hypercholestérolémie
familiale hétérozygote, maladie qui touche environ 0,2 % de la population.
L'étude porte sur ce type de patients parce que ceux-ci sont connus pour être
à risque de maladie coronarienne précoce et que, en l'absence de traitement,
ils sont susceptibles de présenter des taux d'augmentation de l'EIM accrus dès
l'enfance. Le traitement hypolipidémiant préalable à l'étude ENHANCE n'a pas
été un critère d'exclusion, mais tous les patients ont cessé leur traitement
au début l'étude. Par ailleurs, aucune valeur minimale de l'EIM de la carotide
n'était précisée aux fins de l'inscription à l'étude. Après une période de
sevrage de six semaines menée à simple insu et contrôlée par placebo, les
patients ont reçu au hasard soit une dose quotidienne d'ézétimibe à 10 mg et
de simvastatine à 80 mg (N = 357), soit une dose quotidienne de simvastatine à
80 mg (N = 363).
    Les investigateurs de l'étude ENHANCE se sont servis de l'échographie
numérique image par image pour mesurer l'EIM de trois segments des carotides
droite et gauche. Les carotides sont les artères principales de la région du
cou qui servent à irriguer le cerveau. L'échographie a eu lieu par intervalles
: au début de l'étude, après 6, 12, 18 et 24 mois.
    "L'examen des clichés échographiques recueillis s'est avéré beaucoup plus
complexe que prévu lors de la conception de l'étude. La préparation de ces
clichés en vue de leur entrée dans une base de données s'est prolongée, car
les investigateurs et les évaluateurs de l'EIM de la carotide ont dû prendre,
à l'insu, de nombreuses mesures en 2006 et en 2007 pour rectifier le processus
de contrôle de la qualité des clichés et pour mettre la dernière main à
l'analyse, a précisé le Dr Enrico P. Veltri, coauteur de l'étude ENHANCE et
vice-président à la Recherche clinique, Maladies cardiovasculaires et
métaboliques du Schering-Plough Research Institute. Nos sociétés ont fait
preuve d'intégrité et de bonne foi dans cette étude clinique, a-t-il ajouté."

    A propos de Merck Frosst/Schering Produits pharmaceutiques

    Merck Frosst/Schering Pharmaceuticals (MFSP) est une coentreprise
réunissant Merck Frosst Canada Ltée et Schering Canada Inc. qui a été
constituée en décembre 2001 dans le cadre d'un partenariat à l'échelle
mondiale (excluant le Japon) entre les deux sociétés. L'entreprise MFSP a été
formée pour développer et commercialiser de nouveaux médicaments d'ordonnance
pour le traitement du cholestérol.

    Déclarations prospectives de Merck

    Ce communiqué de presse contient des "prévisions" au sens de la Private
Securities Litigation Reform Act de 1995. Ces prévisions sont basées sur les
estimations actuelles de la direction et comportent des risques et des
incertitudes, susceptibles d'entraîner des résultats considérablement
différents de ceux projetés. Les prévisions peuvent comprendre des
déclarations relatives au développement des produits, à leur potentiel et à
leur performance financière. Aucune prévision ne peut être garantie, et les
résultats réellement obtenus peuvent être considérablement différents de ceux
prévus. Merck n'est pas tenu de publier des mises à jour des prévisions, que
ce soit suite à de nouvelles informations, à des événements futurs ou à tout
autre élément. Il convient d'évaluer les prévisions figurant dans ce
communiqué en tenant compte des nombreuses incertitudes affectant les
activités de Merck, plus particulièrement celles mentionnées à l'Article 1A,
Avertissements, du formulaire 10-K de Merck pour l'année terminée le
31 décembre 2007, et dans les rapports périodiques figurant sur les
formulaires 10-Q et 8-K, que la société incorpore par renvoi.

    Avis de divulgation de Schering-Plough

    Les renseignements fournis dans ce communiqué de presse contiennent des
"prévisions" au sens du Private Securities Litigation Reform Act de 1995 des
Etats-Unis, y compris des déclarations concernant le marché potentiel de
EZETROL(R) (ézétimibe). Ces prévisions concernent des estimations ou des
prévisions d'événements futurs. Schering-Plough n'est pas tenue de publier des
mises à jour des prévisions, quelles qu'elles soient. De nombreux facteurs
sont susceptibles d'entraîner des résultats considérablement différents de
ceux projetés par Schering-Plough. Ces facteurs comprennent notamment les
forces du marché, les facteurs économiques, la disponibilité des produits, la
protection des brevets et de toute autre propriété intellectuelle, la
concurrence de la part des médicaments de marques diverses ou génériques ou
des médicaments en vente libre, le processus réglementaire et tous les
événements pouvant survenir à la suite de l'approbation des produits, parmi
d'autres incertitudes. Pour plus d'informations au sujet des risques et
incertitudes qui peuvent influer sur les affirmations prévisionnelles,
veuillez consulter les documents déposés par Schering-Plough auprès de la
Securities and Exchange Commission, y compris la Partie I, article 1A, sous
"Risk Factors" du formulaire 10-K/A de la société pour 2007.

    ----------------------------------

    (1) N Engl J Med 2008; 358: 1431-43.
    (2) N Engl J Med 2008; 358: 1431-43.




Renseignements :

Renseignements: Sheila Murphy, Merck Frosst Canada Ltée, Cellulaire:
(954) 540-6620, sheila_murphy@merck.com; Dan Brennan, NATIONAL PharmaCom,
Cellulaire: (514)912-0682, dbrennan@national.ca


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